PENICILINAS

Metodologia

• Usamos a método de pesquisa bibliográfica e documental, que foi baseado no uso de manuais e documentos electrónicos (PDF disponível na Internet) que debruçam sobre o tema.

2. Contextualização:

Antibióticos Antibióticos São substâncias que em condições propícias, tem a propriedade de inibir ou destruir o crescimento de microorganismos patogénicos. Os antibióticos classificam-se em: Bacteriostáticos: actuam impedindo o crescimento bacteriano (Tetraciclina, Eritromicina, Lincomicina, Cloranfenicol) e Bactericida: actuam provocando a morte da bactéria (Penicilinas, Aminoglicosídeos, Cefalosporinas, etc). No presente trabalho vamos abordar sobre duas classes de antibióticos Bactericidas acima mencionadas, que são a classe das penicilinas e de Aminoglicosídeos. Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos são: • Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da síntese de peptídeoglicanos (penicilina, cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano e carbapenens); • Inibição da síntese das proteínas bacterianas (aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e rifampicina); • Interrupção da síntese do ácido nucleico (fluoroquinolona, ácido malidixico); e • 4) Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas e trimetoprima). Os antibióticos de origem natural e seus derivados semi-sintéticos compreendem a maioria dos antibióticos em uso clínico e podem ser classificados em β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídicos cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas etc). Os antibióticos de origem sintética são classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas. • Antibióticos β-lactâmicos Os antibióticos β-lactâmicos são agentes antibacterianos que inibem irreversivelmente a enzima transpetidase, que catalisa a reacção de transpeptidação entre as 30 cadeias de peptideoglicana da parede celular bacteriana. Constituem a primeira classe de derivados de produtos naturais utilizados no tratamento terapêutico de infecções bacterianas. Possuem amplo espectro de actividade antibacteriana, eficácia clínica e excelente perfil de segurança, uma vez que atuam na enzima transpeptidase, única em bactérias. São exemplos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, monobactamas entre outras.

3. PENICILINAS

As penicilinas são bactericidas e podem ser administradas: VO, IM e EV. Por via oral são facilmente destruídas pelo suco gástrico. Tem como principal efeito colateral a hipersensibilidade, podendo até causar choque anafiláctico. Mecanismo de acção: Como os demais antibióticos, as penicilinas possuem acção bactericida. Elas atuam por inibição da síntese da parede celular bacteriana através do bloqueio da síntese da camada de peptidoglicano da parede celular. Ao inibir a síntese da parede celular, as penicilinas levam a bactéria a lise osmótica e morte. As primeiras penicilinas usadas na prática médica, que foram isoladas a partir do fungo do gênero Penicillium , são penicilinas naturais: penicilina G Cristalina, penicilina G procaína e penicilina G benzatina. Essas penicilinas são também denominadas de benzilpenicilinas. Também pertence a este grupo a penicilina V que, por ser resistente à acção do ácido gástrico, é usada por via oral. As demais são inactivadas pela secreção gástrica e, portanto, são de uso parenteral. A partir da estrutura básica das penicilinas naturais, novos antibióticos foram sintetizados que constituem as penicilinas semi-sintéticas ou sintéticas. Essa evolução surgiu da necessidade de antibióticos que fossem resistentes às beta-lactamases bacterianas, enzimas que clivam o anel β-lactâmico, e da necessidade da ampliação do espectro de acção para bactéria Gram-negativas. As penicilinas se dividem em: 1) Benzilpenicilina ou Penicilinas Naturais: Benzilpenicilina (Penicilina G); Penicilina procaina; Penicilina benzatina; Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) 2) Penicelinas semi-sinteticas ou sintéticas: • Penicilinas resistentes à Beta-Lactamase: Meticilina, Oxacilina, Dicloxacilina • Penicilinas de Amplo Espectro Penicilinas de 2ª geração, espectro semelhante ao da benzilpenicilina acrescido de actividade sobre bacilos gram negativos, os Aminopenicilinas. Ex: Ampicilina (indicada para Shigella); e Amoxicilina (indicada para Salmonella). • Penicilinas de Espectro Ampliado - Penicilinas de 3ª geração (indicadas para Pseudomonas). Ex: Carbenicilina, Ticarcilina - Penicilinas de 4ª geração (indicadas para enterobactérias - E. coli, Proteus). Ex: Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina.

3.1. Medicamentos que pertencem a classe das penicilinas

Os medicamentos que fazem parte desta classe de antibióticos são: a) Naturais: • Benzilpenicilina benzatina inj. – Benzetacil; Benzilpenicilina benzatina procaina inj.+ potássica – Despacilina; Benzilpenicilina potássica inj. – Megapen; Penicilina V b) Semi-sintéticas: • Aminopenicilinas: Ampicilina e amoxacilina; Penicilinas resistentes às penicilinases: Oxacilina; Penicilinas de amplo espectro: Ex: Piperacilina; • Penicilinas associadas a inibidores de beta-lactamases: Amoxicilina + Ácido clâvulânico; o Amoxicilina + Sulbactam; Ampicilina + Sulbactam; Piperacilina + Tazobactam.

3.2. Microrganismos que eles actuam ou combatem

As penicilinas naturais são os antibióticos de escolha para o tratamento das infecções por cocos gram-positivos (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae sensíveis, Streptococcus agalactiae, estreptococos do grupo Viridans e Streptococcus bovis), cocos gram-negativos (Neisseria meningitides) e o Treponema pallidum. Microrganismos para os quais a penicilina G é a escolha: Estreptococos dos grupos A,B,C,D,G; Estreptococo do grupo viridans, Streptococcus pneumoniae (cepas s/ alteração PBP), Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Leptospira interrogans, Corynebacterium diphteriae, Corynebacterium diphteriae, Actinomyces israelli, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae (cepas s/ betalactamase), Bacillus anthracis, Clostridium spp, Spirillum minus, Streptobacillus moniliformis.

3.3. Doenças combatíveis ou curadas com uso de penicilinas

As penicilinas podem ser usadas para o tratamento de: • Pneumonias causadas por bacilos gram-negativos; • Faringites e epiglotites: estas infecções normalmente são provocadas por S. pyogenes, As drogas de escolha são as aminopenicilinas ou penicilinas G e V. • Sinusites e otites: o H. influenzae e S. pneumoniae são os agentes usais destas patologias. pode-se utilizar as aminopenicilinas associadas ao ácido clavulânico. • Endocardites bacterianas: causadas por Streptococcos viridans e Enterococcos spp, a penicilina cristalina é o fármaco utilizado associado com um aminoglicosídeo. As por S. aureus e podem ser tratadas com oxacilina. • Infecções cutâneas: causadas por estreptococo e estafilococo, as penicilinas resistentes às penicilinases como a oxacilina são a melhor opção. • Infecções genitais: para tratar a sífilis, a penicilina benzatina mantêm-se como melhor opção. Infecções gonocócicas, são tratadas com penicilinas naturais. • Meningites bacterianas: causadas por N. meningitides, S pneumoniae e H. influenzae. A penicilina cristalina em doses elevadas é o fármaco de escolha. • Profilaxia de: a. H. influenzae e S. pneumoniae: a utilização de amoxicilina ou ampicilina para prevenir. b. Febre reumática: o uso de penicilina benzatina para a profilaxia da febre reumática. c. Endocardite: pode-se prevenir a endocardite utilizando amoxicilina via oral. por exemplo em pacientes portadores de próteses neurológicas, cardíacas ou ortopédicas.

3.4. Formas Farmacêuticas das Penicilinas

As penicilinas se apresentam em diversas formas farmacêuticas, comprimidos, suspensão e injectável, cápsulas dependendo do fármaco. Portanto, a maioria das penicilinas naturais (G) são injectáveis com a excepção da penicilina V. As disponíveis em formulacoes sólidas são penicilinas semi-sintéticas ou sintéticas, como e o casos de Amplacilina (Apresentação: Inj., susp., compr. e (cápsulas de 250 ou 500 mg) e Amoxilina (Apresentação: suspensão, cápsulas de 500 mg).

3.5. Indicações das Penicilinas

As penicilinas naturais são indicadas para tratamento de doenças ou seguintes patógenos: • Streptococcus pyogenes (O Streptococcus pyogenes é classificado como um estreptococo β-hemolítico do grupo A de Lancefield. A penicilina G cristalina é indicada nas infecções de maior gravidade, com necessidade de internação e antibioticoterapia endovenosa); • Bacteremia (A maioria dos casos de bacteremia em adultos tem como fonte alguma infecção de pele ou tecido subcutâneo como celulite, erisipela , piodermite ou fasceíte). O esquema terapêutico recomendado, quando o S. pyogenes é identificado em hemocultura, é: Penicilina G cristalina e Clindamicina com administração endovenosa (EV); • Infecções invasivas de pele e partes moles (Erisipela : Infecção superficial restrita à derme e com acometimento linfático, Lesões elevadas, bem delimitadas vermelho brilhantes, O S. pyogenes é o agente mais frequente. Tratamento Poderá ser por via oral ou sistémico dependendo da gravidade do quadro (Oral: amoxicilina ou cefalexina; Sistémico: Penicilina cristalina; ceftriaxona ou Cefalotina). • Celulite: Lesões de cor rósea, sem delimitação precisa e pode atingir áreas extensas, Geralmente causada pelo S. pyogenes ou S. aureus. Como há risco de envolvimento de estafilococos, o tratamento recomendado é com penicilina semi-sintética resistente a penicilinase (oxacilina) ou cefalosporina (Cefalotina ou cefalexina); • Fasceíte necrotizante: Infecção profunda do tecido subcutâneo e fáscia, rapidamente progressiva. Quando causada pelo S. pyogenes o tratamento recomendado é a associação de Penicilina G cristalina e Clindamicina EV; • Streptococcus pneumoniae sensíveis à penicilina; • Faringoamigdalite, Profilaxia da febre reumática e Sífilis: 3.6. Posologia indicada nas Penicilinas em Adultos e em Crianças Na actualidade, encontra-se disponíveis para uso clínico, além das penicilinas naturais, inúmeros compostos semi-sintéticos e alguns bio sintéticos, de actividade bactericida. (1) 8-A-1 FENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V) Comp. 500 mg a) Adultos: 500 mg de 6/6 h. b) Crianças: 25-50 mg/kg/dia divididos em 4 tomas. (2) Na profilaxia da febre reumática: 250 mg de 12/12 h.

PENICILINA BENZATÍNICA. Inj. 1.200.000 U.I. - Amp.

Posologia

a) Adultos e crianças com mais de 30 kg de peso: 1.200.000 U.I. b) Crianças com menos de 30 kg: 600.000 U.I. c) Recém-nascidos: 50.000 U.I./kg. (2) Na sífilis recente (primária, secundária ou latente): dose única de 2.400.000 U.I. (3) Na sífilis tardia (latente com mais de 1 ano de duração e cardiovascular): 2.400.000 U.I./semana durante 3 semanas.

PENICILINA PROCAÍNA. Inj. 3.000.000 U.I. - Amp.

Posologia:

Variável conforme o tipo e gravidade da infecção: a) Adultos e crianças maiores de 12 anos: 600.000-1.200.000 U.I./dia ou de 12/12 h. b) Crianças menores de 12 anos: 50.000-100.000 U.I./kg/dia ou de 12/12 h. c) Penicilinas semi-sintéticas. Desses antibióticos a Amplacilina (ampicilina) e o Amoxil (amoxicilina) são os mais utilizados em abscessos dento-alveolares agudos. A amoxicilina é melhor absorvida que a ampicilina, dando níveis sanguíneos e concentrações tissularesmais altos, permitindo a administração com intervalos maiores.

•AMOXICILINA, trihidrato. Cáps. 500 mg

Posologia:

a) Adultos e crianças com mais de 20 kg: 250-500 mg de 8/8 h (máximo 3g/dia). b) Crianças maiores de 3 meses e até 20 kg: 50-100 mg/kg/dia divididos em 3 tomas. c) Crianças menores de 3 meses: a dose máxima não deve exceder 30 mg/kg/dia em 2 tomas. • (2) 8-A-9 AMPICILINA, sódica. Inj. 500 mg - Amp. Posologia: a) Adultos: variável conforme o tipo e gravidade da infecção entre 2-12 g/dia divididos em 4 tomas (dose máxima de 14 g/dia). b) Crianças: 100-200 mg/kg/dia divididos em 4-6 tomas. Na meningite por H. influenzae tipo B em crianças, recomenda-se 400 mg/kg/dia, divididos em 4-6 tomas. •

AMOXICILINA e ÁCIDO CLAVULÂNICO- Comp. 250 mg de trihidrato de amoxicilina e 125 mg clavulanato de potássio

Posologia:

a) Adultos e crianças com mais de 20 kg: 375 mg (250 mg de trihidrato de amoxicilina e 125 mg clavulanato de potássio) de 8/8 h no início da refeição. b) Crianças até 20 kg: calcular a dose em função da amoxicilina, 20-50 mg/kg/dia divididas em 3 tomas (usar a suspensão de amoxicilina + ácido clavulânico nas crianças mais pequenas).

4. AMINOGLICOSÍDEOS

Os Aminoglicosídeos são antibióticos constituídos por dois ou mais aminoaçúcares, unidos por ligação glicosídica à hexose ou ao aminociclitol, que habitualmente está em posição central. Aminoglicosídeos têm actividade bactericida dependente da concentração, ou seja, causam a morte da bactéria, e essa morte depende da concentração: quanto maior essa concentração, maior é a taxa de destruição bacteriana. Esses antibióticos ligam-se à subunidade 30S do ribossomo, inibindo assim a síntese proteica da bactéria. Os aminoglicosídios são pouco absorvidos por via oral, costumam ser administrados por via IM se não houver acesso venoso disponível. As reacções adversas mais recorrentes nessa classe são a nefrotoxicidade e a ototoxicidade, sendo a paralisia neuromuscular a mais rara. Esses antibióticos não apresentam hepatotoxicidade e não são conhecidos seus efeitos sobre a hematopoese ou sobre a cascata de coagulação. Reacções alérgicas nesta classe de drogas são raras, o que a torna uma boa alternativa no caso de infecções graves. Têm actividade bactericida contra microorganismos susceptíveis e sua acção é dependente da concentração da droga no local da infecção. Contra-indicações: Os Aminoglicosídeos são contra-indicados para os pacientes alérgicos. Uso durante a gestação e o aleitamento. Evidências sugerem risco fetal (p. ex., toxicidade auditiva), mas os benefícios clínicos podem superar o risco. Em caso de gestação ou amamentação a paciente deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

4.1. Medicamentos que Pertencem a classe dos aminoglicosídeos

Gentamicina (Garamicina),Tobramicina (Tobramina), Amicacina (Novamin), Netilmicina (Netromicina), Sulfato de neomicina (Nebacetin), Estreptomicina, Neomicina, Canamicina, Sisomicina, Metilmicina, etc. Entre os antibióticos mais comuns estão a estreptmicina, a neomicina e a teobramicina, derivados de Streptomyces spp, e a gentamicina, obtida de Micromonospora spp.

4.2. Microrganismos que os Aminoglicosídeos actuam ou combatem

Os antibióticos aminoglicosídeos assumem um papel importante no arsenal terapêutico antibacteriano em casos de infecções graves causadas por bactérias gram-negativas aeróbias entre elas Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haem philus spp., Acinetobacter spp e cepas de Pseudomonas aeruginosa. Estes antibióticos apresentam, ainda, actividade moderada sobre bactérias Gram positivas como Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listeria monocytogenes,Enterococcus faecalis e Nocardia asteroides.

4.3. Doenças combatíveis ou curadas com uso de Aminoglicosídeos Com amplo espectro de actividade, os Aminoglicosídeos podem ser usados em casos de: Septicemias; Infecções complicadas do trato urinário; Infecções respiratórias; Infecções intra-abdominais, Meningites em recém-nascidos, Infecções oculares, Osteomielites, Infecções de articulações, Endocardite Bacteriana; Tuberculose (estreptomicina); Otite Externa; e Infecções Hospitalares Graves por Gram-Negativos.

4.4. Formas Farmacêuticas das Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídios são administrados pelas vias intravenosa, intramuscular, inalatória, oftálmica e tópica. Esses fármacos são altamente solúveis em água, e pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal e não penetrem na maioria das células, no Sistema Nervoso Central (SNC) e no olho. São bem distribuídos nos fluidos corporais incluindo líquido sinovial, peritoneal e pleural. Menos de 1% da dose sofre absorção após administração oral ou retal, em compensação são rapidamente absorvidos nos locais de injecção intramuscular atingindo concentrações plasmáticas máximas entre 30 e 90 minutos. Forma farmacêuticas de alguns aminoglicosídeos: • Estreptomicina tem disponibilidade por via intramuscular (forma liquida/injectável); • Neomicina, tem uso limitado a formulações tópicas associadas a outros antimicrobianos e/ou corticóides (em pomadas). • Gentamicina e Amicacina, tem disponibilidade para uso intramuscular e intravenoso (forma liquida); • Tobramicina, e de uso parenteral; e esta disponível em formulações tópicas em colírio ou pomada oftálmica.

4.5. Indicações das Aminoglicosídeos

Os Aminoglicosídeos são usados e/ou indicados para Infecções graves por Gram-negativos, pois,são activos contra a maioria dos bacilos aeróbios e anaeróbios facultativos Gram-negativos, mas não têm actividade contra anaeróbios e a maioria das bactérias Gram-positivas, excepto muitos estafilococos; entretanto, alguns bacilos Gram-negativos e estafilococos são resistentes. Os aminoglicosídeos não são frequentemente utilizados de modo isolado, excepto para tratar peste bubônica e tularemia. Geralmente, são usados com betalactâmicos de amplo espectro em infecções graves com suspeita de espécies de bacilos Gram-negativos. A estreptomicina apresenta uso limitado por causa da resistência e da toxicidade. É usada para tratar tularemia e peste e, com outros antimicrobianos, para tratar tuberculose. Por sua toxicidade, a neomicina e a canamicina são limitadas ao uso tópico, em quantidades pequenas. A neomicina está disponível para uso oftálmico, otológico, oral e rectal e como irrigante vesical. O uso oral como agente tópico contra a flora intestinal inclui a preparação intestinal pré-cirúrgica e o tratamento de coma hepático.

4.6. Posologias Indicadas nos Aminoglicosídeos em Adultos e Crianças Administração dos aminoglicosídeos em dose única diária, infusão lenta e pela manhã é mais efectiva e menos tóxica. Originalmente, os aminoglicosídeos eram administrados a cada 8 ou 12 horas. Entretanto, actualmente recomenda-se que drogas como Gentamicina e amicacina sejam administradas em dose única diária pela manhã. Existem alguns aminoglicosídeos que são utilizados apenas por via oral por não terem absorção significativa e agirem localmente na luz intestinal, por exemplo a neomicina e a paromomicina. Exemplo de Posologia de alguns Aminoglicosídeos no FNM de Moçambique:

• AMIKACINA, sulfato. Inj. 250 mg/2 mL - Amp.

Posologia: A dose usual por via I.M., E.V. lenta (2-3 min) ou em perfusão E.V. de 15 mg/kg/dia dividida em 2-3 doses. Dose máxima no adulto: 1,5 g/dia.

•AMIKACINA, sulfato. Inj. 100 mg/2 mL - Amp. Posologia: a) Crianças: 15 mg/kg/dia divididos em 2 doses de 12/12 h. b) Recém-nascidos e prematuros: dar uma dose inicial de carga de 10mg/kg seguido de 15 mg/kg/dia divididos em 2 doses de 12/12 h.

• GENTAMICINA, sulfato. Inj. 80 mg/2 mL - Amp.

Posologia: (1) Administrar por via I.M., E.V. muito lenta ou em perfusão E.V. (diluída em 100-200 mL de soro fisiológico ou dextrose 5% no adulto ou na proporção de 1mL/1mg na criança e a correr em 30 min), nas seguintes doses em média: a) Adultos: 1-1,5 mg/kg de 8/8 h. b) Crianças de 4 semanas até 12 anos: 6 mg/kg/dia em dose única ou dividida em 2-3 tomas. c) Recém-nascidos: 3-5 mg/kg/dia em 1-2 tomas (nos prematuros «administrar doses menores e espaçar a administração para 36-48 h).

KANAMICINA, sulfato Inj. 1 g/3 mL - Amp.

Posologia: na) Adultos: 500 mg I.M. de 12/12 h ou 15-30 mg/kg/dia divididos em 2-3 doses diárias, em perfusão E.V. (Dose máxima 1,5 g/dia). b) Crianças: 15-20 mg /kg/dia divididos em 2-3 doses diárias

•NEOMICINA, sulfato Comp. 500 mg Posologia: a) Adultos: 2 comp./h durante 4 h e depois 2 comp. por cada 4 h, dose máxima 12 g/dia. b) Crianças maiores de12 anos: 2 comp. de 4/4 h. c) Crianças de 6-12 anos: 1/2 a 1 comp. de 4/4 h.

5. Concussão

Findo o presente trabalho da cadeira de farmacologia que tem como antibióticos: Penicilinas e Aminoglicosídeos, concluímos que para se incluir um antibiótico no tratamento de qualquer patologia é necessário além do diagnóstico clínico e laboratorial, conhecimento farmacológico dos agentes causadores da mesma. Devendo essa escolha ser feita por um profissional capacitado e qualificado, representando um grande desafio tanto para os médicos quanto para os farmacêuticos. Os antibióticos por produzirem efeitos benéficos e maléficos para os pacientes são medicamentos obrigados a ser vendidos com prescrição médica, mais ao contrário são vendidos sem restrições nas farmácias. Sendo esses os principais factores que contribuem para o uso indiscriminado, e impróprio dos antibióticos, facilitando o desenvolvimento da resistência bacteriana e muitas vezes a ineficácia terapêutica (BOLLELA 2010). Os antimicrobianos em muitos países são vendidos sem receita médica. O farmacêutico e os restantes profissionais de saúde têm fundamental importância no combate ao uso irracional e indiscriminado de antibióticos, pois o mesmo faz parte da cadeia que liga o usuário ao medicamento. Daí a grande importância da conscientização da população em relação ao uso correto de medicamentos, e em especial a classe dos antibióticos que tem seu uso controlado, e possui como uma de suas consequências à resistência bacteriana, quando usado indevidamente.

6. Bibliografia

BOLLELA, R. V. Aminoglicosídeos. 2010.

MEDEIROS, N. F. Aminoglicosídeos. 2010. 18 f. Trabalho académico (Curso de Farmácia) – Universidade Severino Sombra - Vassouras.

RIBEIRO, A. M. F. Farmacologia dos Antibióticos Aminoglicosídeos. 2017. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Fernando Pessoa - Porto.

Editado por: Domingos Alberto Pedro